6. Los sobrevivientes a COVID-19



Los próximos meses estarán llenos de sombrías actualizaciones sobre la propagación del nuevo coronavirus, pero también estarán llenos de retornos a sus hogares de los pacientes graves hospitalizados con COVID-19, algunos de los cuales han pasado semanas respirando con la ayuda de un ventilador mecánico, comenzarán a reanudar sus vidas. Es probable que muchos se ocupen de los efectos persistentes del virus y de los tratamientos de emergencia que les permitieron sobrevivir.


"El problema con el que todos nos enfrentaremos en los próximos meses es cómo vamos a ayudar a estas personas a recuperarse", dice Lauren Ferrante, médico pulmonar y de cuidados críticos en la Facultad de Medicina de Yale. Las prácticas hospitalarias que mantienen a los pacientes lo más lúcidos y móviles posible, incluso en medio de su enfermedad, podrían mejorar sus probabilidades a largo plazo. Pero muchos médicos de la unidad de cuidados intensivos dicen que la tensión de la pandemia en los hospitales y la naturaleza infecciosa del virus están haciendo que sea difícil cumplir con algunas de esas prácticas.


Mientras que COVID-19 está enviando incluso a personas jóvenes y previamente sanas a la unidad de cuidados intensivos (UCI), los adultos mayores tienen un mayor riesgo de enfermedad grave y discapacidad a largo plazo. Las mejores prácticas para la atención geriátrica en el hospital y la UCI,  todo eso se erosionó durante esta crisis".


El asalto inmediato de COVID-19 al cuerpo es extenso. Se dirige a los pulmones, pero la falta de oxígeno y la inflamación generalizada también pueden dañar los riñones, el hígado, el corazón, el cerebro y otros órganos. Aunque es demasiado pronto para decir a qué discapacidades duraderas se enfrentarán los sobrevivientes de COVID-19, las pistas provienen de estudios de neumonía grave, una infección que inflama los alvéolos pulmonares, como lo hace COVID-19. Algunas de estas infecciones progresan al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en el cual esos sacos se llenan de líquido. Esa condición a veces conduce a cicatrices que pueden causar problemas respiratorios a largo plazo, dice Ferrante, pero los estudios muestran que la mayoría de los pacientes con SDRA finalmente recuperan su función pulmonar[1].


Después de cualquier caso grave de neumonía, una combinación de enfermedades crónicas subyacentes y una inflamación prolongada parece aumentar el riesgo de enfermedades futuras, como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y enfermedad renal, dice Sachin Yende, epidemióloga y médico de cuidados críticos de la Universidad de Pittsburgh. Centro Médico. Su equipo informó en 2015, por ejemplo, que las personas hospitalizadas por neumonía tienen un riesgo de enfermedad cardíaca aproximadamente cuatro veces mayor que el de los controles de la misma edad en el año posterior a su liberación, y aproximadamente 1.5 veces mayor en cada uno de los próximos 9 años. COVID-19 podría provocar "un gran aumento en este tipo de eventos", dice[2].


Los pacientes que pasan tiempo en una UCI, independientemente de la enfermedad que los haya colocado allí, también son propensos a una serie de problemas de salud física, cognitiva y mental después de salir conocidos como síndrome de cuidados intensivos posteriores. El nuevo coronavirus podría poner a los sobrevivientes de la UCI en un riesgo particular de algunos de estos problemas, dice Dale Needham, médico de cuidados críticos de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Una razón es la lesión pulmonar excepcionalmente grave que puede causar, lo que lleva a muchos pacientes a pasar periodos prolongados en un ventilador bajo sedación profunda. Needham estima que un paciente con SDRA causado por otras enfermedades puede confiar en este soporte vital durante 7 a 10 días, pero algunos pacientes con coronavirus requieren más de 2 semanas[3]. Muchos pacientes con COVID-19 que necesitan un ventilador nunca se recuperan. Aunque las tasas de supervivencia varían según los estudios y los países, un informe del Centro Nacional de Auditoría e Investigación de Cuidados Intensivos de Londres encontró que el 67% de los pacientes reportados con COVID-19 de Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte que recibieron "soporte respiratorio avanzado" murieron. Un estudio en un grupo de pacientes más pequeño en China encontró que solo el 14% sobrevivió después de usar un ventilador.


Los que sobreviven durante un período prolongado con un ventilador son propensos a la atrofia muscular y la debilidad. Mantener en movimiento a un paciente gravemente enfermo —alzando los brazos y las piernas, y eventualmente ayudándolo a sentarse, pararse y caminar— puede reducir esa debilidad y sacarlo del respirador más rápido. Pero debido a que el SARS-CoV-2 es tan infeccioso, traer especialistas de rehabilitación a las habitaciones de los pacientes puede ser un desafío, dice Needham.


En la UCI de Needham en Johns Hopkins, estos especialistas están usando equipo de protección para ayudar a las personas con ventiladores a mantenerse en movimiento. Pero Ferrante dice que en muchos hospitales importantes, incluido el suyo, la escasez de dicho equipo ha mantenido a los fisioterapeutas alejados de los pacientes con COVID-19. E incluso cuando las personas están lo suficientemente bien como para abandonar la UCI o el hospital, muchas todavía tienen el virus, dice, y pueden tener que esperar hasta que no sean contagiosas para recibir atención en el hogar o visitar un centro de rehabilitación.


"Lo que estamos encontrando en COVID-19, es que causa un intenso delirio", dice E. Wesley Ely, neumólogo y médico de cuidados críticos en la Universidad de Vanderbilt, cuyo equipo se está preparando para publicar esos hallazgos. El virus en sí es en parte el culpable, dice Ely. Sospecha que este coronavirus, como los que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente, pueden infiltrarse directamente y dañar el cerebro. Y la inflamación en todo el cuerpo causada por el virus también puede limitar el flujo sanguíneo al cerebro y matar las células cerebrales[4].


Para empeorar las cosas, los médicos suelen recetar medicamentos sedantes para suprimir la tos violenta y ayudar a los pacientes a tolerar la angustia y la incomodidad de un tubo de respiración. Pero estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de delirio, dice Ely. Y a medida que los hospitales se quedan cortos con los sedantes más utilizados, recurren a las benzodiacepinas, una clase de medicamentos que pueden causar "delirio intenso y prolongado", dice.


En los últimos 20 años, Ely y sus colegas han desarrollado una lista de verificación, ahora adoptada por muchas UCI, para mejorar la atención y los resultados del paciente. Entre sus prioridades: una interrupción diaria de narcóticos y sedantes más una disminución de la presión del ventilador para evaluar si los pacientes pueden despertarse, respirar y tolerar el ventilador sin medicamentos. (Si no pueden, se insta a los médicos a reiniciar estos medicamentos con una dosis más baja). Pero la práctica requiere un control minucioso, y en las UCI sobrecargadas por COVID-19, "creo que eso se está omitiendo", dice Ely. "Todo el mundo está tratando de hacer lo mejor", señala. "Pero no descartemos todas las cosas que hemos aprendido en los últimos 20 años".


La amenaza de infección ha limitado las interacciones creativas que pueden ayudar a los pacientes a mantener la calma y reducir la necesidad de medicamentos inductores del delirio. “Si pudieras diseñar un sistema que sea malo para la forma en que cuidas a los adultos mayores, lo haríamos de tal manera que nadie pudiera entrar en la habitación, y no se permitiría a la familia visitarlo, y ... todos tuvieran que entrar máscaras faciales y todas vestidas, por lo que son completamente aterradoras ", dice Inouye. Los médicos necesitan sedar y restringir a los pacientes agitados para evitar que se saquen los tubos respiratorios o intravenosos, dice ella. "Y, sin embargo, me pregunto, ¿podríamos tomar 2 minutos para tratar de calmarlos, para tener a alguien allí con guantes y máscaras, para sostener su mano y acariciar su brazo?"


Los primeros informes de las UCI que luchan contra el COVID-19 sugirieron que los pacientes deberían recibir ventiladores a temprano curso de la enfermedad, dice C. Terri Hough, médico de cuidados críticos pulmonares de la Universidad de Washington, Seattle. "Ese fue nuestro enfoque aquí para nuestro primer puñado de pacientes". Parte de la lógica era que una alternativa menos invasiva (administrar un alto flujo de oxígeno a la nariz) podría enviar las partículas virales del paciente al aire circundante, aumentando el riesgo de infectar a otros. Y si un paciente declina rápidamente, los médicos se verán obligados a realizar una entubación de emergencia más riesgosa. Pero el equipo de Hough "rápidamente se preocupó por todas las desventajas de la ventilación temprana", dice ella. Ella y sus colegas ahora están tratando de separar subtipos de insuficiencia respiratoria en pacientes con coronavirus para ayudarlos a decidir qué pacientes necesitan ventiladores y cuándo. "A medida que aprendemos los rostros de la enfermedad, vemos que nuestras prácticas cambian", dice ella. "Si ponemos a más personas en ventiladores de los que quizás necesitemos, eso ciertamente afectará la salud de la población después de la recuperación".[5] Las bajas probabilidades de supervivencia y el potencial de complicaciones a largo plazo obligan a mantener conversaciones difíciles para pacientes mayores, familias y médicos. "Al principio estaba realmente molesto cuando escuché sobre el racionamiento de ventiladores de adultos mayores", dice Inouye. Pero cuando COVID-19 estalló el centro de vida asistida se saturó. “Tenemos que tomarlo uno a uno, tenemos que ir por lo que los deseos de esa persona son y cuáles son los de su familia, los deseos son un factor clave en la decisión de a quién conectar al ventilador ", dice ella[6].


Mientras los hospitales luchan contra el aumento actual de casos, los investigadores también están tratando de mirar hacia el futuro. El equipo de Ely está probando un programa de rehabilitación basado en tabletas para personas que tienen un deterioro cognitivo después de ser hospitalizados por una enfermedad crítica, que él describe como "Sudoku y Scrabble con esteroides". El equipo de Yende está probando un enfoque de atención para pacientes con neumonía y sepsis alta que incluye monitorearlos usando computadoras y teléfonos inteligentes y visitarlos en casa o tratarlos de forma remota con la esperanza de evitar el reingreso al hospital.


Otros se están preparando para un aumento de los problemas de salud mental, entre ellos la ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático después del estrés psicológico de una enfermedad grave[7].


La esperanza está en un milagroso esfuerzo científico por desarrollar la vacuna, y que los gobiernos trabajen juntos en una estrategia global.


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Una respuesta exitosa a cualquier brote de enfermedad infecciosa requiere un enfoque múltiple. Con COVID-19, los gobiernos aplican cuarentenas sin precedentes y medidas de distanciamiento social para facilitar la contención y reducir la transmisión del virus, esfuerzos que están demostrando ser efectivos. Los científicos de los sectores público y privado están compitiendo para identificar una vacuna exitosa, que será esencial para la prevención de futuras infecciones y mortalidad, reduciendo así las presiones sobre el sistema de salud, la economía y la sociedad. Donde estos esfuerzos se quedan cortos son los enfoques actuales para desarrollar tratamientos para aquellos que están enfermos y que mueren por una infección por COVID-19. Los tratamientos potenciales actuales de COVID-19 que se están probando incluyen antivirales que ya están en uso para el VIH, medicamentos antipalúdicos y otros compuestos que pueden prevenir la replicación viral y suero convaleciente. La OMS tiene un enfoque similar en la identificación de terapias que destruyen el virus con su lanzamiento del ensayo SOLIDARITY que está simplificando la prueba de múltiples estrategias antivirales que pueden ser efectivas contra COVID-19[8]. El objetivo unificador para estos esfuerzos terapéuticos es la identificación de medicamentos que atacan al virus para inhibir la replicación viral.


Es probable que los antivirales sean efectivos para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos "leves" de COVID-19 al acortar su duración de infección y para reducir la transmisión a personas sin tratamiento previo. Pero para los pacientes que desarrollan enfermedades graves y críticas, y que están destinados a hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no coincide con lo que se necesita en la primera línea, donde los médicos y los pacientes están luchando por la vida. Estos pacientes progresan a etapas graves y críticas asociadas con neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) e insuficiencia respiratoria, shock séptico y disfunción multiorgánica[9], afecciones causadas por la respuesta del huésped al virus. Con estos pacientes, el problema en cuestión es mantener la función fisiológica y ganarles tiempo para que puedan salir del camino de la muerte y comenzar uno hacia la recuperación. Para hacer esto, los médicos confían en la atención de apoyo, como ventiladores mecánicos, fluidos, oxígeno, presión arterial y medicamentos anticoagulantes, no antivirales. La importancia de identificar métodos efectivos para dirigir la respuesta del huésped a la infección en lugar de desarrollar antivirales específicos para pacientes críticos se subraya con datos clínicos que involucran a pacientes con influenza. Aproximadamente el 25% de los pacientes críticos que reciben una terapia antiviral óptima aún mueren[10]. Esto implica que la respuesta del huésped al virus es un factor importante para determinar el resultado de una gripe y probablemente las infecciones por COVID-19. Por lo tanto, mientras los hospitales y los gobiernos compiten por encontrar cantidades suficientes de equipos de atención de apoyo, ya que sus sistemas de salud se ven amenazados con una capacidad superior, los científicos se centran en desarrollar antivirales y no en medicamentos que promueven la función fisiológica durante la infección. Además de desarrollar antivirales, necesitamos terapias que realicen las funciones de atención de apoyo para que los médicos estén mejor equipados con un arsenal de terapias que puedan enfocarse en cualquier aspecto de la fisiología del paciente para mantener su función. Tales terapias no solo funcionarán para promover la supervivencia, sino que también conllevan un menor riesgo de que el patógeno desarrolle resistencia a los medicamentos que eventualmente sucederá con los antivirales, porque estas estrategias apuntan a la salud del huésped y no al virus[11].


No existe una razón científica o de salud pública por la cual no hemos desarrollado tales terapias. Hace más de una década se describió que la respuesta de defensa contra la infección se basa en mecanismos esenciales para la supervivencia que limitan el daño al huésped y promueven la función fisiológica, en lugar de atacar al patógeno[12]. Estos mecanismos se denominan mecanismos de "tolerancia a la enfermedad" codificados por el "sistema de defensa cooperativo" del huésped y son esenciales para la supervivencia después de las infecciones y funcionan para lograr el mismo objetivo que la atención de apoyo[13]. El sistema de defensa cooperativo también codifica mecanismos de "antivirulencia" que neutralizan las señales patogénicas derivadas del patógeno y del huésped que causan daño[14]. Existen consideraciones para las estrategias basadas en la antivirulencia para los tratamientos con COVID-19, incluidos los componentes de bloqueo del sistema inmune innato, como la IL-6 y la activación del inflamasoma. Hay dos preocupaciones potenciales para estos enfoques particulares. Primero, es que pueden aumentar la susceptibilidad del paciente al virus o infecciones bacterianas secundarias porque bloquean las respuestas inmunes. 


En segundo lugar, hay un aspecto temporal importante de la infección que debe considerarse. Para el momento en que un paciente con infección viral respiratoria grave se presenta para recibir atención y es hipóxico, las respuestas patogénicas iniciadoras por parte del huésped que conducen al SDRA ya han ocurrido. Por lo tanto, es cuestionable si tiene sentido centrarse en los eventos iniciales que conducen al daño tisular, y quizás el enfoque más lógico es enfocarse en los componentes de tolerancia a la enfermedad de la respuesta de defensa del huésped que sostendrán la función fisiológica en presencia de este daño y que inicia. Una respuesta de recuperación desde una perspectiva de salud pública, tiene sentido desarrollar estrategias dirigidas por el huésped para promover la función fisiológica sostenida. Para cualquier brote dado, no necesariamente conocemos el patógeno de antemano y, por lo tanto, es probable que no tengamos vacunas y antimicrobianos eficaces. Sin embargo, sabemos cómo funciona el cuerpo y que, a pesar de la causa principal de la enfermedad, hay un número finito de formas en que un paciente puede desarrollar patología y morir (J. S. Ayres). Por lo tanto, podemos desarrollar medicamentos de tolerancia a la enfermedad que alivien estas patologías y/o promuevan la función fisiológica frente a estas patologías a las que podemos recurrir para la pandemia, para reducir la mortalidad del paciente, mientras esperamos vacunas eficaces y antimicrobianos la estrategia se basa en medicamentos de tolerancia a la enfermedad y asistencia fisiológica.


La explicación simple para esta desconexión compartida es que la perspectiva para combatir las enfermedades infecciosas por los científicos es incompleta. Los campos de la inmunología y la microbiología se han centrado en comprender las estrategias para matar la infección, lo que nos ha proporcionado algunas de las innovaciones más importantes para la salud mundial: vacunas y antimicrobianos. Pero si bien esta perspectiva es valiosa, no es suficiente. En lugar de preguntar "¿cómo luchamos contra las infecciones?" podríamos comenzar a preguntarnos "¿cómo sobrevivimos a las infecciones?". Para comprender la respuesta a esta pregunta, debemos abordar las enfermedades infecciosas a nivel molecular, celular, orgánico, fisiológico y organismal. Entendemos los mecanismos de la patogénesis de la enfermedad para las patologías relacionadas con COVID-19 y ahora necesitamos comprender los mecanismos que restauran la función normal en el cuerpo y cómo podemos farmacologar estas vías para el tratamiento con COVID-19. Por ejemplo, comprender cómo se restaura normalmente la función pulmonar cuando se perturba puede informarnos sobre cómo se puede mantener frente a la infección. Las complicaciones asociadas con el SDRA incluyen hipoxia debido al daño de las barreras capilares epiteliales y endoteliales alveolares, lo que conduce a la acumulación de líquido, colapso alveolar y reducción del intercambio de gases. La reabsorción de líquidos y la producción de tensioactivos implican procesos metabólicos realizados por las células epiteliales alveolares. ¿Podemos manipular el metabolismo de estas células para mantener la producción y secreción de surfactante y la reabsorción de fluidos de los alvéolos para promover el intercambio de gases y prevenir patologías extrapulmonares causadas por insuficiencia respiratoria? Las barreras epiteliales alveolares y endoteliales capilares son interrumpidas por señales inflamatorias de las células inmunes. ¿Podemos manipular la fisiología de las células epiteliales y endoteliales para que sean resistentes a las señales patógenas y, por lo tanto, mantengan la barrera que impide la acumulación de líquidos y el intercambio de gases deficiente? ¿Hay ideas para extraer de los tratamientos de otras enfermedades pulmonares? ¿Existen ideas que pueden provenir del progreso en la reparación de heridas, la función vascular y la enfermedad metabólica? ¿Las respuestas para los mecanismos de tolerancia a la enfermedad se encuentran en aquellos que son portadores asintomáticos de COVID-19 y aquellos que son levemente sintomáticos? Al involucrarse expertos de diversos campos que cubren todos los aspectos de la fisiología del huésped y del patógeno nos hará estar mejor equipados para lidiar con la naturaleza compleja de la supervivencia de las infecciones por el huésped. Quizás, al ir más allá de nuestro enfoque en el virus, podamos aprender a sobrevivir.


Referencias

[1] DOI: 10.1126/science.abc1486

[2] DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0104

[3] DOI: 10.1186/s13054-020-2759-0

[4] Ely, E. & Strength, Cayce. (2020). Better Assessment and Better Management of Intensive Care Unit Delirium Leads to Better Outcomes for Intensive Care Unit Survivors: An Expert Interview With E. Wesley Ely, MD, MPH.

[5] DOI: 10.1080/09668136.2019.1705615

[6] DOI: 10.1111/jgs.16438

[7] DOI: 10.1177/070674370705200405

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17500304

[8] K. Kupferschmidt, J. Cohen, Race to find COVID-19 treatments accelerates. Science 367, 1412–1413 (2020). doi:10.1126/science.367.6485.1412pmid:32217705

[9] H. K. Siddiqi, M.R. Mehra, COVID-19 illness in native and immunosuppressed stated: a clinical-therapeutic staging proposal. J. Heart Lung Transplant. (2020). doi:10.1016/j.healun.2020.03.012

[10] J. K. Louie, S. Yang, M. Acosta, C. Yen, M. C. Samuel, R. Schechter, H. Guevara, T. M. Uyeki, Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clin. Infect. Dis. 55, 1198–1204 (2012). doi:10.1093/cid/cis636pmid:22843781

[11] J. S. Ayres, Cooperative Microbial Tolerance Behaviors in Host-Microbiota Mutualism, Cell 165, 1323–1331 (2016). doi:10.1016/j.cell.2016.05.049pmid:27259146

[12] J. S. Ayres, N. Freitag, D. S. Schneider, Identification of Drosophila mutants altering defense of and endurance to Listeria monocytogenes infection. Genetics 178, 1807–1815 (2008). doi:10.1534/genetics.107.083782pmid:18245331

[13] L. Råberg, D. Sim, A. F. Read, Disentangling genetic variation for resistance and tolerance to infectious diseases in animals. Science 318, 812–814 (2007). doi:10.1126/science.1148526pmid:17975068

[14] J. S. Ayres, The biology of physiological health. Cell (2020). doi:10.1016/j.cell.2020.03.036

 

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Autores:

Eduardo Ochoa Hernández
Gladys Juárez Cisneros
Nicolás Zamudio Hernández
Lizbeth Guadalupe Villalon Magallan
Rogelio Ochoa Barragán